Biocompatibilidad y anti colorrectal

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 14127 (2022) Citar este artículo

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En el presente trabajo, diferentes series de nanopartículas de ferrita de espinela (MFe2O4, Co0.5M0.5Fe2O4; M = Co, Mn, Ni, Mg, Cu o Zn) se han obtenido mediante enfoque sonoquímico. Luego, se empleó el método sol-gel para diseñar nanocompuestos magnetoeléctricos de núcleo-envoltura al recubrir estas nanopartículas con BaTiO3 (BTO). La estructura y morfología de las muestras preparadas se examinaron mediante difracción de rayos X en polvo (XRD), microscopio electrónico de barrido (SEM) acoplado con espectroscopia de rayos X de energía dispersiva (EDX), microscopio electrónico de transmisión de alta resolución (HR-TEM), y potencial zeta. El análisis XRD mostró la presencia de ferrita espinela y fases BTO sin ningún rastro de una fase secundaria. Ambas fases cristalizaron en la estructura cúbica. Las micrografías SEM ilustraron una aglomeración de granos esféricos con una orientación bifásica no uniforme y diferentes grados de aglomeración. Además, HR-TEM reveló planos de espaciado d interplanares que concuerdan bien con los de la fase de ferrita de espinela y la fase BTO. Estas técnicas, junto con los análisis EDX, confirmaron la formación exitosa de los nanocompuestos deseados. También se investigó el potencial zeta. La influencia biológica de los nanocompuestos magnetoeléctricos (MFe2O4, CoMFe) MNP y core-shell (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO) se examinó mediante ensayos MTT y DAPI. Después de 48 h de tratamientos, se investigó la actividad anticancerígena de MNP y MENC en células de carcinoma colorrectal humano (HCT-116) frente a la citocompatibilidad de células normales no cancerosas (HEK-293). Se estableció que los MNP poseen capacidad contra el cáncer de colon, mientras que los MENC exhibieron un efecto de recuperación debido a la presencia de una capa protectora de BTO biocompatible. El efecto hemolítico de las NP en los glóbulos rojos ha oscilado entre un efecto hemolítico nulo y uno bajo. Este efecto que podría atribuirse a la carga superficial del potencial zeta, también el CoMnFe posee el potencial zeta estable y más bajo en comparación con CoFe2O4 y MnFe2O4 también al efecto protector de la cubierta. Estos hallazgos abren amplias perspectivas para las aplicaciones biomédicas de los MNP como anticancerígenos y los MENC como nanoportadores de fármacos prometedores.

Las nanopartículas son bien conocidas como sistemas de administración de fármacos en biomedicina, ya que pueden superar las barreras biológicas, minimizar las dosis del fármaco que se debe administrar1 y reducir los efectos secundarios. Los nanocompuestos magnetoeléctricos (MENCs) son el último desarrollo en la tecnología de nanopartículas magnéticas. Los MENC poseen propiedades tanto magnéticas como eléctricas novedosas2. El mecanismo de acción de las MENC en el entorno biológico se basa principalmente en la formación de poros en las células cancerosas3. Las propiedades eléctricas Vm de las células cancerosas difieren de las células sanas de sus contrapartes. Las células tumorales exhibieron características bioeléctricas distintivas donde el análisis electrofisiológico de diferentes células tumorales mostró una despolarización (es decir, menos negativa) que favorece y es propiedad de un estado de rápido crecimiento celular4,5,6. El potencial de membrana despolarizado hace que las células tumorales sean más susceptibles a la electroporación, lo que permite la entrega dentro de las células a través de los poros producidos7. El campo eléctrico generado por los MENC se puede variar a través de muchos parámetros, uno de ellos es el tipo de fase magnética (núcleo) en los MENC de núcleo-carcasa.

El titanato de bario, BaTiO3 (conocido como BTO), es un material inteligente que exhibe una característica piezoeléctrica a través de la generación de polarización eléctrica en respuesta a deformaciones estructurales diminutas8. Se ha afirmado que BTO posee características biológicas que incluyen una alta biocompatibilidad cuando se pone en contacto con células biológicas. Por lo tanto, ha sido considerado como un material prometedor en aplicaciones biomédicas9. Ciofani et al. han informado sobre la citocompatibilidad de las NP BTO en concentraciones más altas, como 100 μg/ml, en células madre mesenquimales (MSC)10. Según la Ref.11, las NP de ácido poli(láctico-co-glicólico)/BTO han demostrado su papel en la unión celular y los efectos sobre la diferenciación y proliferación de osteoblastos y osteocitos.

La ferrita de espinela es el grupo más atractivo de materiales de óxido de hierro debido a la diversidad en la composición química que conduce a una amplia gama de características físicas en una variedad de aplicaciones12,13,14,15. La estructura de la ferrita espinela consiste en una disposición cúbica compacta de iones de oxígeno con un total de 56 átomos que se subdividen en 32 aniones O2− y 24 cationes. La estructura de ferrita espinela posee dos sitios cristalográficos donde 8 sitios A están ocupados por cationes coordinados tetraédricamente y 16 sitios B están coordinados octaédricamente16. Las propiedades magnéticas de la espinela se rigen por el tipo de cationes metálicos y su distribución entre los dos sitios cristalográficos17,18. La distribución de cationes metálicos se ve afectada por varios factores, incluidos los radios iónicos de los cationes, el tamaño del sitio intersticial, la energía de estabilización, el método de preparación y las condiciones de reacción19. Los materiales magnéticos se dividen en función de su capacidad para magnetizarse y desmagnetizarse. En general, hay dos tipos de materiales magnéticos que son imanes duros y blandos. Los imanes duros retienen la magnetización permeable en ausencia de un campo aplicado, mientras que los imanes blandos son fáciles de magnetizar y desmagnetizar.

Las nanopartículas magnéticas poseen un interés considerable en aplicaciones biomédicas para el diagnóstico y la terapia del cáncer20. Las nanopartículas magnéticas son capaces de actuar como un sistema de administración de fármacos21,22 donde se acumulan en los sitios del tumor a través de la orientación pasiva o activa. La focalización pasiva se basa principalmente en explotar el efecto de retención y permeabilidad mejorada (EPR), debido a la naturaleza permeable y la vasculatura tumoral fisiológicamente defectuosa, así como a la falta de un sistema linfático para el drenaje23. Por el contrario, la orientación activa se basa en la respuesta magnética de las nanopartículas a través de campos magnéticos aplicados. La hipertermia es otra técnica de terapia contra el cáncer en la que las células cancerosas pueden destruirse cuando se someten a altas temperaturas (40–45 °C)24,25,26,27. Las nanopartículas magnéticas producen calor cuando se exponen a un campo magnético alterno debido a la relajación del momento magnético giratorio20. Además, las nanopartículas magnéticas se han utilizado como agentes de contraste mejorados en imágenes por resonancia magnética (IRM)28.

Las bioaplicaciones prácticas potenciales de las nanopartículas solo pueden considerarse cuando se comprende muy bien su toxicidad. En particular, cada vez que un nuevo nanomaterial destinado a aplicaciones biomédicas requería un examen exhaustivo de su bioseguridad. La hemólisis es un análisis de compatibilidad sanguínea considerable, ya que las nanopartículas podrían ponerse en contacto directamente con los glóbulos rojos (RBC) a través de una inyección en el torrente sanguíneo. La hemólisis se produce cuando se daña la membrana de los glóbulos rojos, lo que provoca una fuga de hemoglobina. Esto provoca varios efectos adversos para la salud, como toxicidad renal, hipertensión y anemia. Además, los otros compartimentos sanguíneos [plaquetas y glóbulos blancos (WBC)] también pueden verse afectados a través de la hemólisis intravascular que conduce a la coagulación o inmunodeficiencia29,30. Varios informes han demostrado que los MNP de Fe3O4, ZnFe2O4, CaFe2O4, CuFe2O4, MgFe2O4, NiFe2O4 y MnFe2O4 exhibieron un efecto tóxico cuando se usaron por encima de 10 µg/0.1 ml de concentración31,32,33,34,35, mientras que CaxMgxNi1−2xFe2O4 (x ≤ 0.05 ) Las NP han mostrado una reducción de la viabilidad celular a 100 µg/0,1 ml36. La interacción nanopartículas-célula se puede iniciar adhiriendo las nanopartículas a la superficie celular, luego se internalizan mediante endocitosis y se acumulan dentro de las vacuolas digestivas. Por lo tanto, es muy probable que ocurra citotoxicidad a concentraciones más altas debido a la sobrecarga de partículas en las células32.

Hasta donde sabemos, no se ha encontrado evidencia en la literatura sobre el examen de bioactividades de núcleo-corteza (MFe2O4@BTO, Co0.5M0.5Fe2O4@BTO; donde M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn o Co) MENC en líneas celulares de cáncer colorrectal humano (HCT-116) y riñón embrionario humano (HEK-293). Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo confirmar que los MNP y MENC no tienen efectos nocivos en las células sanas cultivadas y no promueven el crecimiento de células cancerosas. Hemos preparado MNP y MENC mediante enfoques de síntesis sonoquímica y sol-gel, respectivamente. Las caracterizaciones superficiales y estructurales se investigaron mediante procedimientos de potencial zeta, XRD, SEM, EDX y TEM. A continuación, la evaluación preliminar in vitro de la citocompatibilidad y la viabilidad celular se realizó a través del ensayo MTT, la tinción nuclear DAPI y el análisis de hemólisis en HCT-116, HEK-293 y RBC con un enfoque especial en las propiedades protectoras de BTO en el usado. células.

La Figura 1 representa los patrones XRD de MNP de ferrita de espinela preparada (CoFe2O4, CoMnFe) y MENC de núcleo-capa (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO; M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn o Co). El XRD exhibió la ferrita de espinela pura y la estructura de núcleo y capa sin ningún rastro de fases de impureza. Demostró los picos característicos de los planos de espinela para (CoFe2O4, CoMnFe) que están indexados como (220), (311), (222), (400), (422), (511) y (440). Los picos registrados de la espinela coincidieron bien con la estructura cúbica y el grupo espacial Fd-3m de la ferrita de espinela según la tarjeta No. 96-591-006437,38,39,40. Además, la XRD de los MENC de núcleo-capa (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO, M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn o Co) reveló la presencia y la combinación entre dos orientaciones cristalográficas distintas (fases de espinela y perovskita) . La ausencia de impurezas y fases intermedias confirman la formación exitosa de materiales compuestos así como la eficiencia del método de preparación. Los planos de los MENC core-shell (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO) se identifican como (100), (101), (111), (200), (201), (211) y (202) correspondientes al estructura cúbica de BTO puro según la tarjeta No.96-210-0863 mientras que los planos restantes (220), (311), (511) y (440) son para (MFe2O4, CoMFe) MNPs. Aquí, la identificación de la fase XRD mostró que la fase BTO coincidía con la estructura de perovskita cúbica. Esto se demostró por la ausencia de picos de división (200) y (002) y la existencia de un solo pico en ⁓ 4541,42. Para un análisis detallado de la estructura, se realizó el refinamiento de Rietveld utilizando un modelo de dos fases de espinela y BTO comparando los patrones de difracción experimentales con la base de datos estándar a través de Match3. y el software Fullproof para extraer el parámetro de red a, el volumen de celda unitaria V y el tamaño de los cristalitos que se enumeran en la Tabla 1. El tamaño promedio de los cristalitos (DXRD) de todos los MENC de núcleo-carcasa se calculó considerando los picos más intensos (311) y ( 101) utilizando la famosa ecuación de Debye-Scherrer y los valores DXRD se encontraron en el rango de 27 a 46 nm.

Patrones de polvo XRD refinados de MNP (CoFe2O4, CoMnFe) y MENC de núcleo-carcasa (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO; M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn o Co).

Las morfologías y microestructuras de los MENC de núcleo-capa (ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO, CoFe2O4@BTO, CoCuFe@BTO, CoMnFe@BTO, CoZnFe@BTO) fueron estudiadas por SEM y TEM. Las micrografías SEM confirmaron la morfología esférica de los MENC de núcleo-capa como se presenta en la Fig. 2A. Las muestras exhiben una orientación bifásica no uniforme (regiones brillantes y medianamente oscuras) de granos esféricos aglomerados. Es difícil dispersar completamente el material del núcleo a pesar de la vigorosa dispersión ultrasónica de MNP en la solución precursora de BTO durante el proceso de recubrimiento. Por lo tanto, se empaquetaron muy juntos debido a su naturaleza magnética. Además, es evidente las diferencias en la morfología al cambiar el tipo de núcleo debido a la forma, el grado de aglomeración y el diferente comportamiento de los MNP de ferrita espinela en cada composición. La composición elemental de los MENC de núcleo-capa (ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO, CuFe2O4@BTO, CoNiFe@BTO, CoZnFe@BTO y CoMgFe@BTO) fue examinada por EDX adjunto con SEM. El análisis se llevó a cabo para verificar la pureza química de los MENC de núcleo y cubierta y su estequiometría. Las composiciones elementales representativas se muestran en la Fig. 2B. Los espectros EDX enfatizaron la existencia de los elementos sin ningún rastro de impurezas, lo que indica la pureza de las muestras preparadas. Las imágenes TEM destacaron la formación de la región oscura del núcleo (fase MNP de ferrita espinela) y la capa brillante circundante (fase BTO) como se muestra en la Fig. 3. Puede distinguir claramente la interfaz entre dos fases en las imágenes TEM. La variación del color del núcleo y la cubierta se debe a la diferencia en la intensidad de transmisión y la eficiencia de penetración de electrones en MNP y BTO43. Además, los MNP forman aglomerados en matriz BTO. Las correspondientes imágenes de microscopía electrónica de transmisión de alta resolución (HR-TEM) ilustran las franjas de celosía bien definidas del núcleo magnético y la capa BTO. Los patrones muaré son dominantes en las imágenes HR-TEM que muestran claramente la interferencia de las orientaciones cristalográficas de las fases de ferrita y BTO. La cristalografía de las dos fases se probó calculando los espacios d interplanares que concuerdan bien con los planos de la fase de ferrita y los planos de la fase BTO. La interfaz entre la ferrita espinela y las fases BTO se muestra claramente en HR-TEM. Por lo tanto, en esta interfaz, podría ocurrir el movimiento de tensión entre la ferrita y la fase ferroeléctrica y podría ser adecuado construir un fuerte acoplamiento ME en el nanocompuesto núcleo-capa.

(A) Imágenes SEM de núcleo-carcasa (a) ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO y CoFe2O4@BTO (b) CoCuFe@BTO, CoMnFe@BTO y CoZnFe@BTO MENC. (B) Espectros EDX de core-shell (a) ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO y CuFe2O4@BTO (b) CoNiFe@BTO, CoZnFe@BTO y CoMgFe@BTO MENC.

Imágenes TEM y HR-TEM del núcleo-capa de (a) MgFe2O4@BTO, (b) CoNiFe@BTO MENCs.

El potencial zeta es una técnica valiosa para evaluar la carga superficial de las nanopartículas, predecir su estabilidad e inferir el estado de la superficie44. Por lo general, las nanopartículas que tienen un potencial zeta en el rango de − 10 a + 10 tienen una carga neutra, mientras que un valor zeta superior a + 30 mV o inferior a − 30 mV indica una superficie altamente aniónica y catiónica respectivamente38. El potencial zeta de MNP y MENC se estudió y resumió en la Tabla 2. A partir de los resultados del potencial zeta, está claro que MnFe2O4 tiene el potencial zeta más alto en comparación con otros MNP y MENC, seguido de CoFe2O4. CoMnFe mostró el potencial zeta más bajo. Además, los resultados indicaron que los MNP y los MENC tienen superficies catiónicas45.

El análisis in vitro es un modelo ideal para el estudio de enfermedades humanas. Posee un alto grado de transparencia y la capacidad de identificar una concentración de fármaco adecuada para el estudio in vivo, así como probar la toxicidad de los biomateriales tratados en las células. El ensayo MTT es una técnica de análisis común que se lleva a cabo para examinar la citotoxicidad de los materiales que demuestran la relación dosis-respuesta de las muestras analizadas de acuerdo con la norma ISO 10993-546. Por lo tanto, hemos examinado el efecto de las nanopartículas magnéticas de ferrita de espinela MNP y MENC de núcleo-capa en dos líneas celulares diferentes HCT-116 y HEK-293 mediante la medición de la actividad de la reductasa mitocondrial usando 3[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2 bromuro de ,5-difenil-tetrazolio (MTT) como sustrato. Las células viables poseen la capacidad de reducir el MTT de un tinte amarillo soluble en agua a un producto de formazán cristalizado púrpura insoluble. Se usó dimetilsulfóxido (DMSO) para disolver los cristales de formazán y se cuantificó midiendo la absorbancia de luz de la solución bajo la longitud de onda de 570 nm. El valor resultante se correlaciona con el número de células vivas. La Figura 4 ilustra la reducción significativa en células normales HEK-293 y células cancerosas HCT-116 cuando se tratan con ferrita de espinela simple MFe2O4 (M = Co y Mn) a una concentración de 141,75 µg/0,1 ml durante 48 h. Estos núcleos magnéticos revelaron un efecto tóxico para ambas líneas celulares, y esto podría explicarse por la presencia de elementos Co y Mn. El sistema celular se ocupa del hierro y sus NP de óxido como parte de la fisiología del hierro. Presumiblemente, los MNP se degradan en iones de hierro bajo la influencia de varias enzimas hidrolizantes en los fagolisosomas a pH bajo, así como las proteínas que participan en el metabolismo del hierro y se utilizan de acuerdo con las vías naturales del metabolismo del hierro47,48. Sin embargo, la degradación de CoFe2O4 dentro del lisosoma conduce a un grabado lento y liberación de iones de cobalto Co2+ donde se sabe que es tóxico en dosis más altas49,50. Además, la citotoxicidad podría atribuirse a la ionización de las NP metálicas en el interior de las células, conocido como mecanismo de "caballo de Troya" según Hsiao et al.51. Estudios anteriores también han demostrado la toxicidad de los MNP, Balakrishnan et al. reveló que CoFe2O4 exhibió una toxicidad moderada a las 24 h, luego se incrementó gradualmente durante la línea de tiempo de incubación de 72 h49. M. Ahamed et al. han demostrado que las NP CoFe2O4 inducían la citotoxicidad en el rango de dosis de 50–400 µg/ml en la línea celular de hígado humano (HepG2) debido a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)52. Otro informe confirmó que MnFe2O4 produjo varios daños y alteraciones celulares que causaron la muerte celular después de ingresar a la célula 4T1 del cáncer de mama53. CoFe2O4 recubierto con BTO biocompatible exhibió un efecto protector para ambas líneas celulares. Sin embargo, BTO no pudo proteger el efecto tóxico de MnFe2O4 MNP y MnFe2O4@BTO MENC; mostró una reducción significativa después de recubrir con BTO en HEK-293. El efecto antiapoptótico se observó con NiFe2O4@BTO MENCs en HEK-293 donde mostró un aumento significativo en la viabilidad celular Fig. 5. Además, la proliferación observada de HEK-293 no es significativa, pero es sospechosa cuando se trata con MFe2O4 @BTO (M = Zn, Cu, Mg) MENC. Por lo tanto, se requieren más experimentos con diferentes tiempos de incubación y diferentes concentraciones para comprender la forma en que afectan el tiempo y la dosis.

La viabilidad celular promedio de ( a ) líneas celulares HEK-293 y ( b ) HCT-116 mediante ensayo MTT. Las células se trataron con los siguientes compuestos básicos MFe2O4 (M = Co, Ni, Mn, Mg, Zn y Cu) MNP y la concentración de tratamiento fue de 141,75 µg/0,1 ml durante 48 h. n = 4 y barras de error ± SEM *p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; versus controlar.

La viabilidad celular promedio de ( a ) líneas celulares HEK-293 y ( b ) HCT-116 mediante ensayo MTT. Las células se trataron con los siguientes compuestos centrales MFe2 ​​O4@BTO (M = Co, Ni, Mn, Mg, Zn y Cu) y la concentración de tratamiento fue de 141,75 µg/0,1 ml durante 48 h. n = 4 y barras de error ± SEM *p < 0,05; versus controlar.

Del grupo anterior, seleccionamos MNP de CoFe2O4 y redujimos la concentración de Co2+ mediante el dopaje con diferentes metales de transición CoMFe (M = Ni, Cu, Mg, Zn y Mn), a saber, ferrita mixta magnética dura para reducir la toxicidad y mejorar las propiedades físicas. Ambas líneas celulares HCT-116 y HEK-293 se trataron con CoMFe (M = Ni, Cu, Mg, Zn y Mn) MNP y CoMFe @ BTO (M = Ni, Cu, Mg, Zn y Mn) MENC en concentración de 141,75 µg/0,1 ml. Después de 48 h de tratamiento, los resultados revelaron que CoNiFe exhibió un efecto tóxico significativo para ambas líneas celulares en comparación con su control, mientras que CoMnFe mostró un efecto inhibitorio selectivo estadísticamente significativo p < 0.05 en células de cáncer de colon a la concentración de (141.75 µg/0.1 ml ) como se muestra en la Fig. 6. Estos resultados sugirieron que CoMnFe puede ser un candidato prometedor para el tratamiento del cáncer de colon a una concentración de 141,75 µg/0,1 ml debido a la toxicidad selectiva inducida en HCT-116 en comparación con el control in vitro. Los informes anteriores revelaron que las NP de Ni causaron citotoxicidad en células A549 epiteliales de pulmón humano cancerosas54. Según Freitas et al., la inducción del estrés oxidativo es el mecanismo más frecuentemente discutido para los efectos nocivos del Ni a través de la generación de ROS55. En este documento, esperábamos la toxicidad de los MNP CoNiFe debido al efecto sinérgico de los iones meatales Co2+ y Ni2+. CoMgFe exhibió un crecimiento no significativo (p > 0.05) en células normales HEK-293 y se necesitan más experimentos para confirmar el resultado. La Figura 7 muestra la viabilidad celular para ambas líneas celulares tratadas con CoMFe@BTO (M = Ni, Cu, Mg, Zn y Mn) MENC. La presencia de la capa de recubrimiento BTO inhibió los efectos tóxicos y proapoptóticos de CoMFe. Los resultados revelaron que la viabilidad celular fue más favorable en el caso de los MENC CoMFe@BTO (M = Ni, Cu, Mg, Zn y Mn) recubiertos con BTO, como se muestra en la Fig. 7, que con los no recubiertos. BTO mostró un efecto de recuperación en las células HEK-293 y HCT-116 y no se observaron indicios de muerte masiva de ambas líneas celulares, lo que confirmó que los MENC CoMFe@BTO pueden no ser tóxicos. En general, hemos observado que los MENC mantienen la viabilidad celular o promueven la proliferación celular dentro de ciertos compuestos. Esto puede estar relacionado con la presencia de shell BTO. Es un nanomaterial piezoeléctrico y posee la capacidad de actuar como un sustrato activo para promover el crecimiento celular en un entorno fisiológico9. BTO puede generar una estimulación eléctrica como respuesta a la deformación transitoria de la estructura debido a la migración y unión de las células8. Los pulsos eléctricos generados se transmiten a las células circundantes, lo que promueve las vías de señalización celular y estimula la vía de Ca2+-calmodulina que es responsable de la síntesis del factor de crecimiento y mejora el crecimiento celular56,57. G. Genchi et al. usó BTO NP para promover la regeneración de tejidos. Han demostrado que la presencia de BTO NP en el andamio pudo mejorar la tasa de crecimiento y la proliferación de mioblastos H9c2 después de 72 h58. BTO es el nanomaterial más prometedor con un enorme potencial en una amplia gama de aplicaciones de nanomedicina. Debido a su buena biocompatibilidad, protección y su aplicabilidad en sistemas teranósticos multifuncionales que incluyen administración de fármacos, estimulación celular e ingeniería de tejidos58.

La viabilidad celular promedio de ( a ) líneas celulares HEK-293 y ( b ) HCT-116 mediante ensayo MTT. Las células se trataron con las siguientes condiciones CoMFe2O4 (M = Ni, Mn, Mg, Zn y Cu) MNP durante 48 h. n = 4 experimentos dependientes. Barras de error ± SEM *p < 0,05; *** p < 0,001; versus controlar.

La viabilidad celular promedio de ( a ) líneas celulares HEK-293 y ( b ) HCT-116 mediante ensayo MTT. Las células se trataron con las siguientes condiciones CoMFe2O4@BTO (M = Ni, Mn, Mg, Zn y Cu) MENC durante 48 h. n = 4 experimentos dependientes. Barras de error ± SEM

El estudio cuantitativo se amplió aún más a través del análisis cualitativo de la visualización de la morfología nuclear celular bajo un microscopio confocal usando tinción DAPI (4 ', 6-diamidino-2-fenilindol). Es una tinción fluorescente que se une muy fuertemente al ADN y parece asociarse con regiones ricas en AT en la arboleda menor59. El paso de DAPI a través de células vivas es menos eficiente y, por lo tanto, la eficacia de la tinción es baja, por lo que la célula debe permeabilizarse o fijarse para que DAPI entre en la célula y se una al ADN. DAPI se usa normalmente para el conteo de células, la medición de la apoptosis y la herramienta de segmentación nuclear en el análisis de imágenes de alta conducción. En este informe, las células HCT-116 de carcinoma colorrectal se tiñeron con DAPI para visualizar el impacto de las MNP y las MENC en el ADN nuclear. Además, se utilizó para identificar el número de núcleos, visualizar las características de la apoptosis que incluyen condensación de cromatina, contracción y fragmentación nuclear, y para evaluar la morfología celular bruta31,60. Las Figuras 8B y C ilustran la acción inhibitoria sobre las células de cáncer de colon debido al tratamiento con MNP CoFe2O4 y MnFe2O4 en comparación con las células de control de la Figura 8A. Hemos observado que los signos de apoptosis son dominantes entre las células con una clara reducción en el número de células. Por otro lado, hemos observado una muerte celular menor para MFe2O4@BTO (M = Co, Mn) debido a la presencia de una capa biocompatible de BTO donde mostró un efecto de recuperación en las células (Fig. 8E, F).

El impacto del tratamiento con MNP y MENC Células HCT-116 teñidas con DAPI después de 48 h de tratamiento. (A,D) son la celda de control, (B) (CoFe2O4), (C) (MnFe2O4), (E) (CoFe2O4@BTO) y (F) (MnFe2O4@BTO). Las flechas muestran los signos de apoptosis.

De manera similar, las líneas celulares HCT-116 se trataron con MNP CoMFe (M = Ni, Mn) y MENC CoMFe @ BTO (M = Ni, Mn) incubadas durante 48 h. De acuerdo con los resultados de MTT, hemos observado que los MNP de CoMnFe exhibieron una acción de inhibición sobre las células cancerosas, Fig. 9C; sin embargo, el efecto no fue tan fuerte como lo que hemos visto con cada compuesto individual MFe2O4 (M = Co, Mn). Además, hay un claro aumento en la muerte celular, la condensación nuclear y la fragmentación en las células cancerosas tratadas con CoNiFe MNP, como se muestra en la Fig. 9B. Estos hallazgos sugieren que los MNP CoMFe (M = Ni, Mn) promueven la muerte celular a través del efecto proapoptótico. La capa de recubrimiento BTO ha aliviado el efecto de inhibición de los MNP. Las Figuras 9E y F revelaron que los núcleos poseen una morfología cercana al control de la Figura 9D con una reducción celular mínima así como los signos de apoptosis. Las células de control permanecieron intactas y no mostraron ninguna condensación nuclear, ni desintegración de la membrana celular ni muerte celular como se muestra en las Figs. 8A,D y 9A,D.

El impacto del tratamiento con MNP y MENC en células HCT-116 teñidas con DAPI después de un tratamiento de 48 h. (A,D) son la celda de control, (B) (CoNiFe), (C) (CoMnFe), (E) (CoNiFe@BTO) y (F) (CoMnFe@BTO). Las flechas muestran los signos de apoptosis.

El ensayo de potencial hemolítico se ha realizado para evaluar la toxicidad de diferentes formulaciones de MNP y MENC a nivel celular, como se ilustra en las Figs. 10 y 11. De acuerdo con la norma ISO 10993-4, que significa la evaluación de la compatibilidad sanguínea de los dispositivos médicos que contienen o generan nanomateriales. La norma establece los siguientes criterios de porcentaje de hemólisis donde (0-2%) es biomaterial no hemolítico, (2-5%) levemente hemolítico o (> 5%) hemolítico29. Se ha observado que toda la formulación en este estudio a la concentración más baja de 33 µg/0,1 ml ya sea de núcleo (MFe2O4, CoMFe2O4; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn y Cu) MNP o de núcleo-envoltura (MFe2O4@ BTO, CoMFe2O4@BTO; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn y Cu) Los MENC mostraron un efecto no hemolítico (0-2 %). Por el contrario, la concentración más alta de 276 µg/0,1 ml exhibió un efecto hemolítico leve a alto (> 5 %) como se detalla en la Tabla 3 y la Fig. 12. Tras un análisis detallado, la presencia de una capa de BTO biocompatible juega un papel crucial en términos de reducir el efecto hemolítico de diferentes formulaciones centrales, incluso con la concentración más alta, como se muestra en la Fig. 12. La gran relación superficie-volumen es uno de los parámetros más importantes de las NP, donde cuanto más pequeño es el tamaño de las partículas, mayor es el área superficial que ocupan. tener. Aunque las NP poseen la ventaja de una gran carga de fármaco debido a su gran superficie, sin embargo; promueven la reacción del oxígeno con los tejidos y la creación de radicales libres47 que es un factor de estrés oxidativo en la célula. Se ha reconocido a partir de la literatura que la citotoxicidad y la apoptosis de las células humanas generalmente se basan en la producción de ROS y el estrés oxidativo debido a la exposición a MNP61,62,63. Varios estudios reportaron que el bloqueo de nanopartículas de ROS conduce a minimizar su interacción con la membrana de los glóbulos rojos y por lo tanto su potencial efecto hemolítico64. Por lo tanto, los MNP sin recubrimiento podrían ser citotóxicos debido al contacto directo con las células65.

Muestra el efecto hemolítico de (MFe2O4, CoMFe2O4; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn y Cu) MNP y (MFe2O4@BTO, CoMFe2O4@BTO; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn y Cu) MENC a la concentración más baja de 33 µg/0,1 ml. Los datos representan la media ± SEM de dos experimentos individuales. Muestra de sangre normal en PBS utilizada como control negativo. Mientras que SDS es la hemólisis del control positivo que fue más del 80%.

Muestra el efecto hemolítico de (MFe2O4, CoMFe2O4; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn y Cu) MNP y (MFe2O4@BTO, CoMFe2O4@BTO; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn y Cu) MENC a la concentración más alta de 276 µg/0,1 ml. Los datos representan la media ± SEM de dos experimentos individuales. Muestra de sangre normal en PBS utilizada como control negativo. Mientras que SDS es la hemólisis del control positivo que fue más del 80%.

Muestra la visualización del efecto hemolítico. (A) Comparación entre la concentración más baja y más alta de (CuFe2O4) con respecto al control positivo y negativo. (B) El efecto de la presencia de una capa biocompatible de BTO en CoCuFe2O4 a la concentración más alta de 276 µg/0,1 ml.

La citotoxicidad de las NP y el efecto hematológico adverso dependen de varios parámetros de las partículas. Los principales factores que influyen son la morfología, el tamaño, la composición, la hidrofobicidad, el área superficial y la carga superficial de los materiales29. Por otro lado, diferentes parámetros biológicos influyen en la citotoxicidad como el tipo de célula, el cultivo y las condiciones de exposición (es decir, la densidad celular, la concentración de partículas y la temperatura66). Además del estrés oxidativo, los otros mecanismos de toxicidad y formas de lesiones pueden resultar de la interacción de las NP. incluyen la desnaturalización de proteínas, el daño de la membrana, el daño del ADN y la reactividad inmunitaria 67. O el análisis de la membrana de los lisosomas que conduce a la fuga de enzimas analíticas en la célula que da como resultado la apoptosis celular 68. Los resultados de hemólisis y citotoxicidad obtenidos se resumen en la Tabla 3. Comúnmente, la estructura inversa La ferrita magnética exhibió una reducción obvia en la viabilidad celular, mientras que la ferrita magnética de estructura normal mostró una acción opuesta a través del mantenimiento de la viabilidad celular o la promoción del crecimiento celular.Estos hallazgos pueden explicarse por la actividad de los MNP de ferrita espinela donde depende de diferentes parámetros como tamaño, textura superficial, estabilidad, propiedades redox de iones metálicos y distribución de cationes entre sitios tetraédricos y octaédricos69. CoFe2O4 pertenece a las ferritas de espinela inversa donde Fe3+ tiene coordinación tetraédrica y (Co2+) y (Fe3+) están igualmente distribuidas en sitios octaédricos70. Las superficies de los MNP de ferrita de la columna vertebral están compuestas principalmente por sitios octaédricos. Según los informes anteriores, los iones metálicos que ocupaban las posiciones octaédricas juegan un papel crucial en la actividad catalítica debido a la mayor longitud de enlace; así, puede interactuar fácilmente con las moléculas de los reactivos69,71,72. Sin embargo, los iones metálicos que ocuparon los sitios tetraédricos rara vez contribuyen a la actividad de reducción. La inactividad de este sitio de coordenadas de cristalita puede originarse a partir de los fuertes enlaces metal-oxígeno debido a la menor valencia y número de coordinación. Además, los cationes tetraédricos no son de libre acceso para los reactivos73. Abraham et al. han informado que la reacción catalítica fue la más alta en el caso de MnFe2O4 en comparación con CoFe2O4, ambos excedieron a los de ZnFe2O4. Argumentaron que esto se debe a la presencia de iones (Mn2+ y Fe3+) o (Co2+ y Fe3+) en las posiciones octaédricas de la subred de ferrita, mientras que en ZnFe2O4 solo están presentes los iones Fe3+69. Tras investigaciones minuciosas, hemos encontrado que los MNP de ferrita simple CoFe2O4 y MnFe2O4 exhibieron un efecto tóxico en ambas líneas celulares; sin embargo, el compuesto de CoMnFe ha mostrado un notable efecto anticancerígeno selectivo en HCT-116 como se muestra en la Tabla 3. Además, los MNP de CoMnFe han mostrado un efecto no hemolítico incluso a la concentración más alta de 276 µg/0,1 ml, mientras que los MNP de CoFe2O4 a la misma concentración mostró un ligero efecto hemolítico. Esto se puede atribuir a la diferente acción catalítica de la ferrita magnética simple y mixta que se correlaciona con la estructura electrónica, así como con la interacción sinérgica entre diferentes metales74. Además, esto podría correlacionarse con la carga superficial de las mediciones de potencial zeta en la Tabla 2, donde CoMnFe posee el potencial zeta más bajo y estable en comparación con CoFe2O4 y MnFe2O4.

Los MNP se prepararon utilizando la técnica de irradiación ultrasónica. Estos reactivos (Ni(NO3)2·6H2O) nitrato de níquel, (Zn(NO3)2·6H2O) nitrato de zinc hexahidratado, (Cu(NO3)2·H2O) nitrato de cobre tetrahidratado, (Fe(NO3)2·9H2O) hierro nitrato nonahidratado, (Co(NO3)2·6H2O) nitrato de cobalto hexahidratado, (Mn(NO3)2·6H2O) nitrato de manganeso hexahidratado, (Mg(NO3)2·6H2O) nitrato de magnesio hexahidratado, (Ca(NO3)2·4H2O ) tetrahidrato de nitrato de calcio, se emplearon como materiales de preparación de partida. Se tomó una estequiometría adecuada de cada material y se mezcló en agua desionizada con agitación continua para preparar las ferritas de espinela separadas.

Una vez que obtuvimos una solución de metal homogénea, el pH se ajustó a 11 usando una solución de NaOH 2 M. Se utilizó la sonda de sonicación (Homogeneizador ultrasónico UZ SONOPULS HD 2070 con una potencia de 70 W y una frecuencia de 20 kHz) para realizar la reacción durante 1 h. El producto obtenido se lavó varias veces con agua desionizada caliente. Luego se secó a 180 °C durante 12 h y se trituró en un mortero de ágata para obtener MNP.

El procedimiento de autocombustión sol-gel de citrato se utilizó para preparar MENC. En primer lugar, se mezclaron 1,9 g de carbonato de bario con 10 ml de agua desionizada y 10 ml de etanol con agitación continua durante 20 min. De manera similar, se mezclaron 2,8 ml de isopropóxido de titanio (IV) con 50 ml de etanol y 50 ml de agua desionizada con calentamiento y agitación continuos a una temperatura de 80 °C y 30 min, respectivamente. En un vaso de precipitados separado, estas dos soluciones preparadas se mezclaron, luego se añadieron 4,2 g de ácido cítrico y se colocaron en una placa caliente a (80 °C) con agitación durante 20 min. Los MNP preparados se dispersaron en 20 ml de etanol utilizando un baño de ultrasonidos durante 30 minutos a temperatura ambiente. Más tarde, la suspensión de MNP se mezcló con la solución precursora de BTO preparada y luego se colocó en el baño de sonicación para una vibración vigorosa a 80 ° C durante 2 h. Finalmente, el producto resultante se retuvo en la placa caliente a 80 °C y se mantuvo hasta que la solución se volvió blanca espesa cerca del gel. Luego, la temperatura se elevó a 120 °C para quemar el gel formado. Posteriormente, el polvo recibido se molió y luego se calcinó en un horno de mufla a 800 °C durante 5 h para obtener polvo de MENCs de núcleo-corteza. La figura 13 ilustra la secuencia esquemática del procedimiento experimental.

El esquema de procedimiento experimental para el proceso de preparación de MNP y MENC.

La microestructura cristalina se realizó mediante difracción de rayos X Rigaku Benchtop Miniflex (XRD, radiación Cu Kα) a temperatura ambiente. Se realizó el refinamiento de Rietveld para determinar las fases de las muestras preparadas mediante la comparación de los patrones de difracción experimentales con la base de datos estándar a través del software de análisis de fase (Match3! y Fullproof). Las técnicas de imagen incluyen la microscopía electrónica de barrido (SEM) combinada con el sistema de espectroscopia de rayos X de dispersión de energía (EDX) y el microscopio electrónico de transmisión (TEM) para examinar la morfología de la superficie de los compuestos. El potencial zeta de los MNP y MENC en agua DI se midió mediante dispersión de luz dinámica (DLS) (ZEN5600, Malvern, Reino Unido).

En este estudio, hemos utilizado células renales embrionarias humanas sanas normales (HEK-293) y células de carcinoma colorrectal humano (HCT-116) que se compraron de ATCC (American Type Culture Collection), Manassas, Virginia, EE. UU. para evaluar la influencia de MNP y MENC. El ensayo MTT colorimétrico se utilizó para medir la viabilidad celular como se explicó anteriormente75. En resumen, se tripsinizaron y contaron las células que tenían más del 80% de confluencia. A partir de entonces, las células se sembraron en placas de 96 pocillos y luego se trataron con diferentes concentraciones (33–267 µg/0,1 ml) de MNP y MENC, excepto el grupo de control. Después de 48 h, las células se trataron con solución de MTT (5 mg/ml) y se conservaron durante 4 h. Por último, las células se lavaron y examinaron a una longitud de onda de 570 nm a través de un lector de microplacas (Biotek Instruments, Winooski, EE. UU.).

Las células de carcinoma colorrectal (HCT-116) se tiñeron con DAPI para visualizar el impacto de las MNP y las MENC en el ADN nuclear de las células cancerosas. Las células HCT-116 se sembraron en portaobjetos de cámara en una incubadora de CO2 (5 %) a una temperatura de 37 °C y se dejaron adherir durante la noche. Luego, las células se separaron en dos grupos: uno era un grupo de control sin tratar y otro se trató con una dosis (88,8 µg/0,1 ml) de MNP y MENC. Después de 48 h, ambos grupos se trataron con solución de paraformaldehído (4%) helada y luego se lavaron con PBS. Posteriormente, las células se marcaron con DAPI en un ambiente oscuro y se mantuvieron durante 30 min. Por último, las células se lavaron en PBS y se visualizó su morfología utilizando un microscopio de barrido confocal láser (Zeiss, Frankfurt, Alemania).

El ensayo de lisis de eritrocitos se realizó de acuerdo con Shivashankarappa et al.76. El espectrofotómetro se utilizó para examinar la citotoxicidad midiendo la cantidad de hemoglobina liberada a través de la ruptura de la membrana de RBC. La sangre fresca se extrajo de una rata wistar adulta y se añadió EDTA al tubo colector para evitar la coagulación de la sangre. Se centrifugó durante 10 min a 1500 rpm a 4 °C y el plasma con capa blanca que contenía WBC y plaquetas se eliminó cuidadosamente por aspiración. A continuación, los sedimentos de eritrocitos se lavaron tres veces con PBS (pH 7,4) y se resuspendieron en PBS para dar nueve veces su volumen. Se usaron dos concentraciones diferentes (la más baja 33 µg/0,1 ml y la más alta 267 µg/0,1 ml) de MNP y MENC para el tratamiento de RBC y se añadió PBS para alcanzar el volumen total de 2 ml. Luego, se incubó durante 20 min a 37 °C y luego se centrifugó a 2000 rpm durante 3 min. Se recogió el sobrenadante y se midió la densidad del color en un espectrofotómetro UV visible 540. Se usó SDS al 1% como control positivo y PBS como control negativo. El porcentaje de hemólisis se calculó según la siguiente fórmula77:

Todos los análisis estadísticos se realizaron en GraphPad Prism Software [Versión 9.0]. Se calculó la media ± error estándar (SEM) del control, MNP y MENC. Se utilizó el análisis de varianza de una vía (ANOVA) con la prueba post hoc de Dunnett para calcular la diferencia entre los grupos de control y tratados con NP. Barras de error ± SEM *p < 0,05; ** p < 0,01; ***p < 0,001 frente al control.

Todos los autores han leído y aceptado el borrador final del manuscrito para su consideración para su publicación.

En el presente estudio, hemos utilizado técnicas sonoquímicas y sol-gel para preparar varios MNP (MFe1.8O4, CoMFe) y MENC de núcleo-capa (MFe1.8O4@BTO, CoMFe@BTO). El análisis XRD confirmó la pureza de todos los productos (MNP y MENC) y el tamaño promedio de los cristalitos de los MENC de núcleo y cubierta que se evaluó dentro del rango de 24 a 45 nm. Los análisis de morfología (tanto TEM como SEM) revelaron los granos esféricos agregados con diferente grado de aglomeración con varios núcleos magnéticos de ferrita de espinela. Los MENC de núcleo-envoltura se diseñaron para superar las desventajas asociadas con los MNP en términos de mejora física y biológica. Se demostró que el núcleo magnético recubierto con matriz BTO es biocompatible. Además, el uso de MENC en la terapia del cáncer no requiere la generación de calor que podría dañar el tejido sano circundante. Pueden liberar drogas de manera eficiente en un protocolo controlado independiente de los cambios fisiológicos en presencia de un campo magnético. También hemos evaluado el impacto biológico de (MFe1.8O4, CoMFe) MNP y core-shell (MFe1.8O4@BTO, CoMFe@BTO) MECN en líneas celulares normales HEK-293 y cancerosas HCT-116 mediante ensayo MTT y tinción DAPI. . Después de 48 h de tratamiento, los resultados del ensayo MTT han demostrado que la ferrita mixta magnética dura CoMFe (M = Ni, Cu, Mg, Mn, Zn) mostró un efecto antiproliferativo. Fue muy observable en células de cáncer de colon HCT-116 donde la reducción significativa fue obvia en CoMnFe con la aspiración de células normales. Cada CoFe2O4 NC y MnFe2O4 revelaron un efecto tóxico para ambas líneas celulares, mientras que los CoMnFe NC exhibieron una acción anticancerígena selectiva en las células de cáncer colorrectal debido al efecto sinérgico de los metales y las diferencias en la estructura electrónica. En consecuencia, los NC de ConNiFe poseen un efecto altamente tóxico para ambas líneas celulares, por lo que no se recomiendan en aplicaciones biomédicas. El recubrimiento de MNP con una capa BTO biocompatible reduce el efecto proapoptótico del núcleo magnético. Los MENC eliminaron el contacto directo de los MNP sin recubrimiento con las células, por lo que revivió la toxicidad de los MNP. El efecto hemolítico de las NP en los glóbulos rojos ha oscilado entre un efecto hemolítico nulo y uno bajo. Este efecto que podría atribuirse a la carga superficial del potencial zeta, el CoMnFe posee el potencial zeta estable y más bajo en comparación con CoFe2O4 y MnFe2O4. También, al efecto protector de la cáscara. Se requieren exámenes adicionales para investigar el efecto celular en diferentes concentraciones y tiempos de incubación, y para garantizar la citocompatibilidad y la carcinogenicidad de las MNP y las MENC. Este estudio se realizó y aplicó in vitro, por lo que se recomienda aplicarlo en futuros estudios in vivo. Desarrollar materiales magnetoeléctricos de alta calidad, con estructura, morfología, tamaño de partícula, cargas superficiales y desnaturalización mínima con el menor efecto citotóxico adecuados es un plan exigente para los fármacos anticancerígenos y los portadores de fármacos. Por lo tanto, usar ciertas formulaciones con BTO es una estrategia prometedora contra el cáncer.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio están disponibles en este manuscrito.

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Los autores agradecen las instalaciones accesibles proporcionadas por el Instituto de Investigación y Consultas Médicas (IRMC) de la Universidad Imam Abdulrahman Bin Faisal (Dammam, Arabia Saudita).

Programa de Maestría en Nanotecnología, Instituto de Investigación y Consultas Médicas (IRMC), Universidad Imam Abdulrahman Bin Faisal, PO Box 1982, Dammam, 31441, Arabia Saudita

Tahani M. Alfareed

Departamento de Biofísica, Instituto de Investigación y Consultas Médicas (IRMC), Universidad Imam Abdulrahman Bin Faisal, PO Box 1982, Dammam, 31441, Arabia Saudita

Yassine Slimani y Munirah A. Almessiere

Departamento de Física, Facultad de Ciencias, Universidad Imam Abdulrahman Bin Faisal, PO Box 1982, Dammam, 31441, Arabia Saudita

Munirah A. Almessiere

Departamento de Investigación en Nanomedicina, Instituto de Investigación y Consultas Médicas (IRMC), Universidad Imam Abdulrahman Bin Faisal, PO Box 1982, Dammam, 31441, Arabia Saudita

Muhammad Nawaz y Abdulhadi Baykal

Departamento de Células Madre, Instituto de Investigación y Consultas Médicas (IRMC), Universidad Imam Abdulrahman Bin Faisal, PO Box 1982, Dammam, 31441, Arabia Saudita

Firdos A. Khan

Departamento de Biología, Facultad de Ciencias e Instituto de Investigación y Consultas Médicas (IRMC), Universidad Imam Abdulrahman Bin Faisal, PO Box 1982, Dammam, 31441, Arabia Saudita

Ebtesam A. Al-Suhaimi

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Conceptualización, YS y MAA; Metodología, YS, MAA y FAK; Análisis formal, Investigación TMA, TMA, YS, MAA, FAK y EAA; Recursos, MAA, YS y FAK; Redacción: borrador original, TMA, YS, MAA y FAK; Redacción: revisión y edición, YS, MAA, EAA, FAK y AB; visualización, TMA y MN; Supervisión, MAA, YS, FAK y EAA Todos los autores han leído y están de acuerdo con el borrador final del manuscrito.

Correspondencia a Ebtesam A. Al-Suhaimi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Alfareed, TM, Slimani, Y., Almessiere, MA et al. Estudio de biocompatibilidad y actividad anticancerígena colorrectal de ferritas de espinela recubiertas de BaTiO3 de tamaño nanométrico. Informe científico 12, 14127 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18306-5

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Recibido: 08 mayo 2022

Aceptado: 09 agosto 2022

Publicado: 19 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18306-5

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